Содержание

  1. Описание лекарства
  2. Действие лекарства
  3. Показания к применению
  4. Побочное действие
  5. Лекарственные взаимодействия
  6. Особенности приема препарата у отдельных групп пациентов
  7. Формы выпуска и условия хранения

Описание лекарства
Таблетка софосбувир + ледипасвир – это препарат для лечения гепатита С, имеющий в составе 2 действующих вещества. Ледипасвир воздействует на NS5A и софосбувир воздействует на NS5B вируса гепатита С.
Таблетка в составе имеет действующее вещество:
Софосбувир – 400 мг;
Ледипасвир – 90 мг.
Вспомогательные вещества: коллоидный диоксид кремния, коповидон, кроскамеллоза натрия, моногидрат лактозы, стеарат магния, и микроскопические частицы целлюлозы.
Таблетки выпускаются в твердой форме, содержат следующие неактивные вещества: оксид железа (желтый), полиэтиленгликоль, поливинилалкоголь, тальк, диоксид титана.

Молекулярная формула: C49H54F2N8O6.

Ledipasvir

Молекулярный вес: 889.00.

Действие лекарства
Это лекарственный препарат прямого действия против вируса гепатита С (HCV).

Фармакодинамика
Кардиоэлектрофизиология.
Ледипасвир в дозировке 120 мг при приеме 2 раза в день (в 2,67 раз больше максимальной рекомендуемой дозы!) и софосбувир 400 мг (максимально рекомендованная доза) и 1200 мг (в три раза больше максимальной рекомендуемой дозы) не вызывает удлинения интервала QTс согласно проведенным клиническим испытаниям.

Фармакокинетика
Всасывание (резорбция).
Исследование фармакокинетических свойств ледипасвира, софосбувира и основного циркулирующего метаболита GS-331007 проводилось на группе взрослых здоровых добровольцев и на группе добровольцев с хроническим гепатитом С (HCV). При пероральном приеме, наибольшая средняя концентрация ледипасвира достигалась в течение 4-4,5 часов после приема препарата. Софосбувир быстро абсорбировался, и максимальная срединная концентрация в плазме крови наблюдалась через -0,8 — 1 час после приема.
Средняя концентрация GS-331007 в плазме достигалась в течение 3,5-4 часов после приема препарата.

Взаимодействие с пищей
Прием натощак однократной дозы ледипасвира и софосбувира (1 таблетка) с умеренно калорийной (600 калорий, 25% — 30% жира) или высококалорийной (1000 калорий, 50% жира) пищей повышал AUC^ софосбувира в 2 раза, но не оказывал существенного влияния на значение C^ софосбувира. Доза GS331007 и ледипасвира оставалась неизменной в присутствии пищи любого вида. Степень отклика на Этапе 3 испытания была одинаковой у пациентов, имеющих вирус гепатита С, принимавших препарат с пищей и без пищи.

Таблетка софосбувир + ледипасвир может приниматься независимо от приема пищи.

Ледипасвир>99.8% связывается с белком плазмы крови. После однократного приема 90 мг 14C-ледиспавира здоровым добровольцем, отношение значений 14C-радиоактивности крови и плазмы составляло 0,51 к 0,66.

Софосбувир связывается с белком плазмы крови примерно на 61-65%, связывание происходит независимо от концентрации препарата при значении от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. СвязываниеGS-331007 с белками плазмы человека было минимальным. После однократного приема 400 мг 14C-софосбувира у здоровых добровольцев, отношение значений 14С-радиоактивности плазмы и крови составляло приблизительно 0,7.

Метаболизм
In vitro, различимого метаболизма ледипасвира по CYP1A2, CY- P2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека не наблюдалось. Доказательств замедления окислительного метаболизма не обнаружено.

Пациенты детского возраста
Изучение фармакокинетики ледипасвира или софосбувира у пациентов детского возраста не проводилось.

Пациенты пожилого возраста:
Популяционный анализ фармакокинетики у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, продемонстрировал, что в исследуемой возрастной группе (от 18 до 80 лет), возраст не оказывал клинически значимого эффекта на ледипасвир, софосбувир и GS-331007.

Пациенты с нарушением функций печени
На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных гепатитом С, выявлено, что цирроз печени цирроз не оказывал клинически значимого эффекта на эффект ледипасвира, софосбувира и GS-331007.

Микробиология
Механизм действия.
Ледипасвир является ингибитором белка NS5A вируса гепатита С, необходимого для размножения вируса. Выбор резистентности в клеточной культуре и исследования перекрестной резистентности демонстрируют направленность действия ледипасвира на NS5A.
Софосбувир является ингибитором РНК-зависимой полимеразы вируса гепатита С NS5B, необходимой для размножения вируса. Софосбувир – нуклеотидный препарат, образующий в процессе внутриклеточного метаболизма фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал активность полимеразы рекомбинантного белка NS5B вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями IC50 в диапазоне от 0,7 до 2,6 пм. GS-461203 не является ингибитором ДНК- и РНК полимераз человека и митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность
В анализе репликонов вируса гепатита С значения EC ледипасвира против полноразмерных репликонов генотипов 1а и 1b составляли 0,031 нм и 0,004 нм, соответственно. Среднее значение EC50 ледипасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B у клинических изолятов, составляло 0,018 нмоль для генотипа 1a (в диапазоне от 0,009 до 0,085 нмоль: N=30) и 0,006 нмоль для генотипа 1b (в диапазоне от 0,004 до 0,007 нмоль; N=3).

Ледипасвир обладает меньшей противовирусной активностью в сравнении с генотипом 1 относительно генотипов 4a, 5a и 6a с концентрацией в 0,39 мкм, 0,15 мкм и 1,1 мкм соответственно. Ледипасвир обладал менее выраженным противовирусным эффектом в отношении к генотипам 2a, 2b, 3a и 6e, причем значения EC50 составляло 21-249 нм, 16-530 нм, 168 нм и 264 нм.
Согласно анализу репликонов вируса гепатита C, концентрация софосбувира, вызывающая подавление вирусной репликации клинических и лабораторных штаммов против полноразмерных репликонов от генотипа 1a и 1b, 3a и 4a и химерных репликонов 1 b, кодирующих NS5B генотипов 2b, 5a или 6a варьировалась в диапазоне от 0,014 до 0,11 мкм. Среднее значение EC50 против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B у клинических изолятов, составляло 0,062 мкм для генотипа 1a (диапазон 0,029-0,128 мкм; N=67), 0,102 мкм для генотипа 1b (диапазон 0,045 – 170 мкм; N=106). В анализах на вирусную инфекцию значение EC50 софосбувира против генотипов 1a и 2a составляли 0,03 и 0,02 мкм соответственно. Присутствие 40% сыворотки человека не оказало влияния на действие софосбувира против гепатита C. Оценка применения софосбувира в комбинации с интерфероном альфа или рибавирином не продемонстрировали антагонистического эффекта в отношении снижения РНК вируса гепатита C в клетках репликона.

Резистентность в клеточной культуре
Репликоны вируса гепатита C с пониженной восприимчивостью к ледипасвиру были селектированы в клеточной культуре для генотипов 1a и 1b. Пониженная восприимчивость к ледипасвиру наблюдалась при первичной замене NS5A аминокислотами Y93H у генотипов 1a и 1b. Кроме того, Q30E-замена образовалась в репликонах генотипа 1a. Направленный мутагенез Y93H в обоих генотипах 1a и 1b, также как и Q30E-замена в генотипе 1a, показал высокий уровень пониженной восприимчивости к ледипасвиру (кратность измерения концентрации, вызывающей 50% подавление вирусной репликации клинических и лабораторных штаммов выше, чем 1000-кратное).
Репликоны вируса гепатита C с пониженной восприимчивостью к софосбувиру были селектированы в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная восприимчивость к софосбувиру была связана с первичной заменой S282T вNS5B у репликоноввсех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез S282T в репликонах 8 генотипов приводил к снижению к софосбувиру в 2-18 раз.

Перекрестная резистентность
Ледипасвир был полностью активен в отношении вызванной резистентностью к софосбувиру заменой S282T в NS5B, а все обусловленные действием ледипасвира замены в NS5A были в полной мере восприимчивы к софосбувиру. Оба компонента были полностью активны в отношении замен, вызванных резистентностью к другим классам противовирусных средств прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы NS5B и ингибиторы протеазы NS3. Замены NS5A, обеспечивающие резистентность к ледипасвиру, могут уменьшить противовирусный эффект других ингибиторов NS5A. Эффективность у пациентов, ранее не демонстрировавших отклика на лечение другими лекарственными средствами, включающими ингибитор NS5A, не установлена.

Показания к применению
Софосбувир + Ледипасвир показан для лечения хронического гепатита С (HCV) у взрослых пациентов с генотипом 1.

Способ применения и дозы
Рекомендуемая дозировка (взрослые).
Рекомендуемая доза Sofosbuvir + Ledipasvir – перорально 1 таблетка 1 раз в день вне зависимости от приема пищи.

Продолжительность курса лечения
На степень риска рецидива оказывают влияние исходные факторы вируса и хозяина, а также различия в продолжительности лечения определенных подгрупп.

В Таблице 1 ниже представлены рекомендации по продолжительности приема препарата софосбувир + ледипасвир принимавшими и не принимавшими препарат, страдающими и не страдающими циррозом пациентами.

Табл.1 Рекомендованная длительность приема препарата софосбувир + ледипасвир пациентам с вирусом гепатита С генотип 1

ПациентыДлительность
Первичные пациенты с/без цирроза 12 недель*
Ранее леченые** пациенты без цирроза 12 недель
Ранее леченые** пациенты с циррозом24 недели

* Софосбувир + Ледипасвир может применяться в течение 8 недель у первичных пациентов без цирроза с виремией (вирусной нагрузкой) менее чем 6 миллионовед/мл.
**У ранее леченных пациентов с неэффективным лечением пегинтерфероном альфа и рибавирином или ингибитором протеазы вируса гепатита C в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином.

Пациенты с острой почечной недостаточность и терминальной стадией почечной недостаточности
Рекомендации по дозировке для пациентов, страдающих тяжелыми нарушениями функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] <30 мл/мин/1,73м2) или в терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD) отсутствуют в связи с повышенной концентрацией (до 20 раз) основного метаболита софосбувира.

Лекарственные формы и концентрация
Софосбувир + Ледипасвир выпускается только в виде таблеток. Каждая таблетка содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира.

Противопоказания
Исследования не проводились.

Меры предосторожности
Тяжелая форма брадикардии с клиническими проявлениями совместно с приемом амиодарона.

После проведенных исследований возникали случаи симптоматической брадикардии, а также случаи остановки сердечной деятельности с летальным исходом и случаи, требующие вмешательства электрокардиостимуляторов, если амиодарон принимался совместно с ледипасвиром и софосбувиром. Брадикардия выявлялась в диапазоне 1-24 часа, но наблюдались случаи возникновения брадикардии через две недели после проведения лечения от вирусного гепатита C. Пациенты, принимающие бета блокаторы, или принимающие препараты, стимулирующие сердечную деятельность и/или с заболеваниями печени в тяжелой стадии, могут находиться в зоне повышенного риска относительно брадикардии в случае приема препарата
амиодарона. В большинстве случаев брадикардия прекращалась при прекращении противовирусной терапии. Механизм действия до конца не изучен.

Не рекомендован совместный прием препаратов амиодарона и софосбувир+ледипасвир. В случае невозможности замены амиодарона, целесообразно следующее лечение при условии комбинирования препаратов:
— консультация пациентов о возможном риске появления серьезной симптоматической брадикардии;
— рекомендуется кардиомониторное наблюдение пациентов в стационаре в первые 48 часов совместного приема препаратов, после амбулаторный или самостоятельный мониторинг частоты сердечных сокращений, который должен производиться ежедневно минимум в течение 2 недель с начала лечения.

Пациентам, принимающим препарат, которым необходимо начать лечение амиодароном (если нет аналога), необходимо следовать тем же рекомендациям по кардиомониторингу, обозначенным выше.

В связи с длительным периодом полураспада препарата амиодарона, пациентам, прекратившим прием лекарственного средства (амиодарона) и начавшим прием таблеток соф + лед необходимо следовать тем же рекомендациям по кардиомониторингу, обозначенным выше. Пациентам с признаками или симптомами брадикардии следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Симптомы могут включать в себя предобморочное или обморочное состояние, головокружение или дезориентацию в пространстве, общее недомогание, слабость, чрезмерное переутомление, одышку, боли в груди, дезориентацию во времени и пространстве или проблемы с памятью.

Риск возникновения снижения терапевтической эффективности препарата в связи с Р-гликопротеин стимуляторами
Совместный прием таблеток софосбувир + ледипасвир и Р-гликопротеина стимуляторов (например, рифампицин, зверобой) могут значительно понизить концентрацию препаратов ледипасвира и софосбувира в плазме крови и стать причиной снижения терапевтической эффективности препарата.

Таким образом, применение софосбувира с ледипасвиром с Р-гликопротеин стимуляторами (например, рифампицин, зверобой) не рекомендовано.

Не рекомендован прием средства с родственными препаратами
Не рекомендуется принимать таблетку софосбувир + ледипасвир с другими препаратами, содержащими софосбувир.

Побочное действие
Опыт клинических исследований
Самым распространенным побочным действием можно считать общую усталость и головные боли (>10%) у принимавших препарат на протяжении 8, 12 или 24 недель.

В табл.2 перечислены побочные действия (нежелательные реакции считаются причинно-следственными согласно исследованиям, на всех стадиях), которые насчитывают >5% у получавших лечение препаратами ледипасвира и софосбувира в течение 8, 12, 24 недель, согласно клиническим испытаниям. В таблице 2 представлена основная часть побочных реакций первой стадии заболевания. В таблице представлены прямые сопоставления для упрощения понимания; не следует применять метод прямого сопоставления в целом, в связи с использованием различных методов при исследованиях.

Табл.2 Побочные реакции (все стадии) у получавших лечение препаратом софосбувир + ледипасвир в течение 8, 12, 24 недель.

8 недель 12 недель 24 недели
215 чел539 чел326 чел
Общее недомогание16%13%18%
Головные боли11%14%17%
Тошнота6%7%9%
Диарея4%3%7%
Бессонница3%5%6%

Медицинские отклонения лабораторных показателей от нормы

Повышение уровня билирубина:
Повышение содержания билирубина более чем в 1,5 раза относительно верхней границы нормы наблюдалось у 3%, <1% и 2% пациентов, получавших Ледипасвир + Софосбувир в течение 8,12 и 24 недель.

Повышение уровня липазы:
Транзиторное, бессимптомное увеличение содержание липазы более чем 3 раза относительно верхней границы нормы наблюдались менее чем у <1%, 2% и 3% пациентов, получавших Ледипасвир + Софосбувир в течение 8,12 и 24 недель.

Креатинкиназа
Оценка креатинкиназы на Этапе 3 испытаний не проводилась. Изолированное, бессимптомное повышение содержания креатинкиназы (Степень 3 или 4) ранее отмечались у пациентов, получавших софосбувир в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном/рибавирином в других клинических испытаниях.

Опыт пострегистрационного применения
В период пострегистрационного применения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку отчеты о реакциях в пострегистрационный период предоставлялись добровольно на основании данных о группе неопределенного размера, не всегда представляется возможным достоверно оценить их частоту, или установить причинно-следственные связи относительно воздействия лекарственного препарата.

Нарушения со стороны сердца. У пациентов, принимавших амиодарон, в начале лечения Ледипасвиром + Софосбувир отмечалась тяжелая симптоматическая брадикардия.

Лекарственные взаимодействия

Вероятность лекарственного взаимодействия
Так как таблетка содержит ледипасвир и софосбувир, любые взаимодействия с этими препаратами, описанные выше, могут иметь место при применении препарата.

После перорального применения, софосбувир быстро всасывается и обуславливает длительное печеночное экстрагирование. В клинических фармакологических исследованиях, и софосбувир, и неактивный метаболит GS-331007 подверглись испытаниям с целью фармакокинетического анализа. Ледипасвир, являясь ингибитором транспортера лекарств Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы, может вызвать повышенную всасываемость совместного комплекса препаратов этих транспортеров в кишечник.

Компоненты препарата создают питательную среду для транспортеров лекарственных средств Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы, в то время как GS-331007 не создает ее. Стимуляторы Ргликопротеина (например, рифампин или зверобой) могут снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приведет к снижению эффективности лечения, таким образом, не рекомендуется взаимодействие Р-гликопротеина и софосбувира с ледипасвиром.

Потенциально значимые лекарственные взаимодействия
В таблице 3 представлены установленные или клинически подтвержденные взаимодействия препаратов.

Табл.3 Потенциально значимые лекарственные взаимодействия: изменение дозы или схемы приема может быть рекомендовано на основании исследований лекарственных взаимодействий или прогнозируемого взаимодействия

Взаимодействие лекарств при приеме софосбувир + ледипасвирВзаимодействие лекарств при приеме софосбувир + ледипасвирВзаимодействие лекарств при приеме софосбувир + ледипасвирВзаимодействие лекарств при приеме софосбувир + ледипасвирКомбинированный прием препаратов без значимых клинических проявлений
Основываясь на представленных исследованиях лекарственных препаратов ледипасвира и софосбувира, или их совместном приеме, не было выявлено никаких значимых клинических проявлений при комбинированном или отдельном приеме этих препаратов с абакавиром, атазанавиром/ритонавиром, циклоспорином, дарунавиром/ритонавиром, эфавирензэмтрицитабином, ламивудином, метадоном, оральными контрацептивами, правастатином, рафтегравиром, нипивирином, такролимусом, тенофовирдизопроксилфуьаратом или верапамилом.
См.табл3 о совместном приеме Гепцината ЛП с некоторыми ВГС антиретровирусными лекарственными препаратами.

Особенности приема препарата у отдельных групп пациентов

Безопасность применения препарата при беременности
Достаточных и строго контролируемых исследований применения Ледипасвира + Софосбувира у беременных не проводились.

Данные, полученные в ходе исследования на животных
Ледипасвир:
При максимальных исследуемых дозах у крыс и кроликов не наблюдалось воздействия на развитие плода. У крыс и кроликов при приеме ледипасвира значение площади под фармакокинетической кривой (AUC) увеличивалось примерно в 4 и 2 раза, в сравнении со значением у человека в рекомендуемой клинической дозе.

Софосбувир:
При максимальных исследуемых дозах у крыс и кроликов не наблюдалось воздействия на развитие плода. У крыс и кроликов значение AUC под воздействием основного циркулирующего метаболита GS-331007 увеличивалось в 3-6 раз в период беременности от 3 до 6 раз и в от 7 до 17 раз в сравнении со значением у человека в рекомендуемой клинической дозе.

Лактация
В настоящее время нет данных о присутствии ледипасвира + софосбувира или их метаболитов в грудном молоке человека. При исследовании, проведенном на кормящих крысах, ледипасвир был обнаружен в плазме детенышей, потребляющих грудное молоко, в связи с наличием ледипасвира в молоке. Ледипасвир не имеет выраженного действия на щенят. Основной циркулирующий метаболит софосбувира (GS- 331007) был основным компонентом, обнаруженным в молоке крыс в период вскармливания, при этом действие в отношении щенят в период вскармливания отсутствовало. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья необходимо рассматривать наряду с объемом потребности в лечении матери софосбувиром с ледипасвиром и возможными побочными эффектами для грудного ребенка из-за присутствия лекарственного препарата в материнском молоке.

Применение у детей
Исследования о безопасности и эффективности препарата не проводились у детей и подростков до 18 лет.

Нарушение функции почек
Коррекция дозы у пациентов с легкой, или умеренной почечной недостаточностью не требуется. Эффективность и безопасность у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (eGFR<30 мл/мин/1,73м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа, не доказана. Рекомендации по дозировке для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют.

Нарушение функций печени
Коррекция дозы у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класса A, B или С по шкале Чайлд-Пью) не требуется.
Безопасность и эффективность препарата у пациентов с декомпенсированным циррозом не изучалась.

Передозировка
Не существует специального антидота при передозировке. В случае передозировки, следует убедиться в отсутствии признаков интоксикации. Лечение при передозировке софосбувиром с ледипасвиром состоит в проведении поддерживающих мер, включающих в себя мониторинг основных показателей состояния организма, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Маловероятно, что гемодиализ приведет к существенному выводу ледипасвира, поскольку ледипасвир в значительной степени связывается с белками плазмы. Гемодиализ способствует эффективному выводу основного циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007, причем степень экстракции составляет 53%.

Формы выпуска и условия хранения
Софосбувир +ледипасвир выпускается только в виде таблеток. Одна упаковка лекарств содержит 28 таблеток.

Хранить при температуре ниже 30°C.

Читайте также
4 года софосбувира в России: оценка доступности, взгляд в будущее и стоит ли выдавать принудительную лицензию

В России регистрация препарата софосбувир была осуществлена в 2016 году. Софосбувир - это основной препарат при лечении гепатита С. В Читать далее

Диагностика гепатита С. Анализы на гепатит С. Анализ крови на гепатит С

Для того, чтобы узнать, сталкивался или нет Ваш организм с гепатитом С (HCV), нужно сделать анализ крови на антитела к Читать далее

ПЦР анализ гепатит С (определение РНК гепатита С в крови)

Вирус гепатита С, определение РНК качественное (HCV-RNA, qualitative) в сыворотке крови методом ПЦР. Анализ ПЦР гепатита С или анализ РНК Читать далее

Что такое антитела к гепатиту С (anti-HCV)

После попадания в организм человека каких-то посторонних частиц, бактерий, вирусов, иммунная система человека начинает вырабатывать иммуноглобулины – антитела. Антитела к Читать далее

Инструкция по применению Софосбувир + Ледипасвир (Hepcinat LP, Heterosofir Plus, MPI VIROPACK PLUS)

В этой статье вы можете ознакомиться с переводом инструкции препарата Харвони, который содержит софосбувир 400 мг и ледипасвир 90 мг. Читать далее

Рекомендации перед прохождением ПВТ от гепатита С ПППД.

ПППД – противовирусные препараты прямого действия. Важно. Принимайте лекарства без пропусков, каждый день в одно и то же время. Будьте Читать далее

Вопросы по лечению гепатита С

Список анализов, которые нужно сдать до терапии гепатита С Определение генотипа гепатита С Фибросканирование печени (эластометрия) ПЦР количественный гепатит С Читать далее

По какой схеме лечиться от гепатита С? Сколько стоит лечение от гепатита С? Где купить препараты для лечения гепатита С?

По какой схеме лечиться от гепатита С? Схему лечения назначать должен исключительно специалист. Пожалуйста, не занимайтесь самолечением. Большинство стран отказывается Читать далее